סקירה

ההשפעות המטבוליות וההמוסטטיות של גלולות משולבות המכילות ethinylestradiol ו-estradiol

בבואנו להתאים גלולות משולבות עלינו לבצע הערכה של גורמי הסיכון ל-VTE; בנשים עם פרופיל סיכון גבוה יש להימנע ממתן גלולות משולבות, בעוד בנשים עם פרופיל סיכון נמוך מומלץ לרשום את הגלולה בעלת ההשפעה הקטנה ביותר על מערכת הקרישה והמדדים המטבוליים

גלולת נגד הריון (צילום: אילוסטרציה)

ד"ר דניאל יאיר, רופא נשים "מכבי שרותי בריאות"

estradiol=E2, estradiol valerate= E2V, ethinylestradiol=EE, levonorgestrel=LNG, venous thromboembolism=VTE, deep vein thrombosis=DVT, combined oral contraceptives=COCS, drospirenone=DRSP, dienogest =DNG, norgestimte=NRG, nomegestrol acetate=NOMAC, World Health Organization=WHO, Protein S=PS, Protein C=PC, sex hormone-binding globulin =SHBG, low-density lipoprotein cholesterol= LDL-C, high-density lipoprotein cholesterol=HDL-C, triglycerides=TG

תפקידן העיקרי של הגלולות המשולבות הינו מניעת הריון לא רצוי. מגוון רב של גלולות קיים היום בשוק החל מגלולות הדור השני ועד לרביעי ולאחרונה הופעתן של הגלולות החדשות המכילות אסטרדיול (™Qlair™, Zoely). ככלל, בשימוש נכון, כל הגלולות מונעות הריון לא רצוי בשיעור גבוה מאוד ללא הבדל משמעותי ביניהן. בנוסף, העלות של הגלולות במדינת ישראל אינה מהווה נטל כלכלי משמעותי והבדלי המחיר בין הגלולות השונות אינו המדד הקובע בד"כ בבחירת הגלולה.

לאור זאת, ברור כי הגלולה שנבחר לתת למטופלת תהיה זו בעלת שיעור תופעות הלוואי הקטן ביותר ובעיקר זו עם ההשפעות הקטנות ביותר על תפקוד מערכת הקרישה והמערכת המטבולית. גם בנקודה זו ראוי לציין כי שיעור תופעות הלוואי הכולל של הגלולות, הקלות והחמורות כאחד, קטן ביחס ליעילותן ולמחיר הבריאותי, הנפשי, החברתי והכלכלי של הריון לא רצוי.

התפתחות הגלולות מאז הופעתן לפני כ-50 שנה לוותה בירידה משמעותית בשיעור תופעות הלוואי, כולל ירידה בשיעור ה-VTE, שהינו הסיבוך מסכן החיים המרכזי ביותר. למרות זאת, שיעור ה-VTE בנשים הנוטלות גלולות עדיין גבוה לערך פי 2.8 מנשים שאינן נוטלות גלולות (1). במחקרים אפידמיולוגים (1-3) נמצא, כי נשים הנוטלות גלולות דור שלישי או גלולות המכילות DRSP נמצאות בסיכון גבוה יותר לפתח DVT מנשים הנוטלות גלולות מדור שני.

למרות שהסיכון הסטטיסטי ל-VTE  קטן יחסית, עדיין מדובר בבעיה אפידמיולוגית משמעותית (4,5) מאחר ומספר הנשים הנוטלות גלולות גדול ומעורך ב-100 מיליון נשים (1), שמרביתן צעירות ובריאות,  לכל עליה, אפילו קטנה, בשיעור הסיבוך, יש השפעה כמותית גדולה. VTE שכיח בעיקר בחודשי השימוש הראשונים (5,6).

להתפתחות VTE גורמי סיכון רבים חלקם נרכשים וחלקם גנטיים (7,8) (טבלה 1). למרבית הנשים שמפתחות VTE אין גורמי סיכון תורשתיים ידועים וגורמי הסיכון הידועים האחרים אינם שכיחים בגילאים אלו. נתון זה שולל את הצורך בסקר המטולוגי שיגרתי לפני מתן גלולות, אולם מקשה על בניית פרופיל סיכון אמין להתפתחות DVTי(7-11). התפתחות VTE הנו תהליך הנגרם משילוב של מספר גורמי רקע וסביבה (12) שמובילים לחציית "סף הקרישה" וליצירת הקריש (8,10). מאחר ולמעשה לא ניתן לנבא אלו נשים תפתחנה VTE רצוי, בהיעדר נתונים אחרים, להשתמש בגלולות עם ההשפעות הקטנות ביותר על מערכת הקרישה והמערכת המטבולית.

גלולות משולבות והשפעתן על מערכת הקרישה:

המנגנון בו הגלולות מגבירות את הסיכון ל-DVT אינו ברור עדיין וכולל בין היתר השפעה ישירה של אסטרוגן על דופן כלי הדם, השפעה על פקטורים המשבשים את פעילות תאי האנדותל, שינוי בפקטורי הקרישה והשפעה על פקטורי דלקת וטסיות (13-15).

מספר פקטורים השייכים למערכות הפרוקואגולנטית, הפיברינוליטית והאנטיקואגולנטית מושפעים מהשימוש ב-COCS, ולמרות שהערכים לרוב אינם חורגים מתחום הנורמה, השינוי המצטבר ברמתם עלול לגרום לפעילות סינרגטית שתוביל לחציית "סף הקרישה" והתפתחות VTEי(13).

EE מגביר את פעילות הפקטורים: פיברינוגן,, V, VII, VIII, IX, X, XI ,XII בכ-30%-50% (16) ומפחית את הפעילות של הפקטורים האנטיקואגולנטים, דוגמת PS, בכ-30%-40% (17) וגורם למעשה למצב נרכש של Acquired resistance to activated protein Cי(APCR) שהינו פנוטיפ פרותרומבוטי (13,18).

במקביל, מתרחשת גם עלייה בפעילות המערכת הפיבירנוליטית, המתבטאת ברמות גבוהות יותר של (DDי) D-Dimer ופרגמנטים 1+2 של פרותרומבין (F1+2)י(18) (טבלה 2).

במאמר סקירה שהתפרסם לאחרונה (19) נבדקו ההשפעות המטבוליות וההמוסטטיות של 4 סוגי גלולות, המייצגות קבוצות שונות של COCS בהתאם לחלוקה האחרונה של ה-WHOע(20):

  1. גלולות דור שני המכילות EE/LNG ונחשבות לבעלות הסיכון הקטן ביותר ל-DVT.
  2. גלולת הדור ה-4 המכילה EE/DRSP ולפי דיווחים בעלת הסיכון הגבוה ביותר ל-DVTי(6) (משווקת בארץ בשם ™Yaz™/Yasmin).
  3. הגלולה ה-4 שלבית המכילה DNG/ E2V, שהייתה הגלולה המשולבת הראשונה בשוק שהכילה אסטרוגן טבעי (משווקת בארץ בשם ™Qlair)
  4. הגלולה החד-שלבית הראשונה שמכילה אסטרוגן טבעי E2/NOMAC ומהווה לפי ה-WHO קבוצה בפני עצמה, מאחר ומכילה אסטרוגן זהה לזה המיוצר בשחלה (משווקת בארץ בשם Zoely™).

מסקירת המחקרים שבוצעו עד שנת 2000 לא נמצאו הבדלים עקביים ברמות המדדים שנחשבים כגורמי סיכון ל-DVT בין גלולות דור שלישי המכילות DSG/GSD לבין גלולות המכילות LNGי(21).

בשנת 2003 בוצע מחקר פרוספקטיבי שהשווה 7 סוגי COCSי(22) מדור שני ושלישי ב-707 נשים לאורך 6 מחזורי טיפול. במחקר זה נמצא כי גלולות המכילות LNG משפיעות פחות על רמות מדדי הסיכון ל-DVT ביחס לגלולות דור שלישי ולאלו המכילות NRG. כמו כן נמצא, שהורדת מינון האסטרוגן הייתה מלווה בשינוי קטן יותר במדדי הסיכון לקרישה (22,23).

גם בסקירה של ה-Cochrane Database שפורסמה לאחרונה נמצא כי הורדת מינון ה-EE בגלולות המכילות GSD/DSG/LNG מפחיתה את הסיכון ל-VTEי(24).

ככל הידוע, גלולות המכילות DRSP לא נבדקו ישירות מול LNG, שהינו המדד המומלץ להשוואה. בעבודה השוואתית בין גלולות המכילות DRSP לבין אלו המכילות DSG נמצא, כי שתיהן מעלות את מדדי הסיכון ומורידות את מדדי הפיברינוליזה, ללא הבדלים מובהקים ביניהן (25).

גלולת ה-DNG/ E2V נבדקה ישירות למול גלולות המכילות LNG במינונים שונים (50,75,125,150 מק"ג) עם מינון EE של 30-40 מק"ג. בהשוואה של מדדי הסיכון לקרישה ו-SHBG נמצאה נטייה להשפעה שלילית פחות של DNG/ E2V, בעיקר בערך ה-DD בו היה הבדל משמעותי. אולם במרבית המדדים האחרים, ההבדלים לא היו מובהקים (26,27).

גלולת ה-E2/NOMAC נבדקה ישירות מול גלולות המכילות EE/LNG במינונים שונים ובמספר עבודות. השינוי ברמת ה-F1+2 היה משמעותית נמוך יותר מאשר בגלולות המכילות EE/LNG ולמעשה נותר כמעט ללא שינוי. גם ברמת האנטיתרומבין ורמת ה-PS כמעט ולא חל שינוי והעלייה ברמת ה-APCR היתה קטנה יותר. רמת המדדים הפיברינוליטיים, דוגמת ה-DD, עלתה בנשים שנטלו גלולות המכילות LNG וירדה בנשים שנטלו E2/NOMACי(7,28). בשתי הגלולות SHBG עלה, ללא הבדל מובהק, אם כי, בעוד השינוי ברמת SHBG בגלולות המכילות LNG משקף עלייה בהשראת ה-EE המנוטרלת חלקית ע"י ה-LNG כפקטור אנדרוגני, העלייה בגלולת ה-E2/NOMAC כמעט כולה נובעת בהשראתו של E2, מאחר ש-NOMAC אינו אנדרוגיני (28,29).

השפעת גלולות משולבות על פרופיל הליפידים :

בנוסף להשפעה על מערכת הקרישה, ל-COCS השפעה על מטבוליזם הליפידים והסוכרים. בעוד לאסטרוגן בגלולות (EE+E2) השפעה חיובית על פרופיל הליפידים, הפרוגסטינים האנדרוגיניים מנטרלים אפקט חיובי זה ביחס ישיר לפעילותם האנטיאסטורגנית והאנדרוגנית (30). ככלל, הפרוגסטינים מדור 3 פחות אנדרוגניים מאלו של דור 2 ומשפעים פחות על פרופיל הליפידים (31).

גלולות המכילות LNG גורמות לירידה ברמת HDL-C,  עלייה ב-LDL-C וב-TG ביחס ישיר למינון ה-LNG וביחס הפוך למינון ה-EEי (20 מק"ג לעומת 30 מק"ג) (32).

ההשפעה המטבולית של DRSP ו-DSG בשילוב 20 מק"ג EE מתבטאת בעליה ב-HDL-C וירידה ב-LDL-Cי(33). למרות שההבדלים בין הגלולות לא היו מובהקים, האפקט של DRSP היה טוב יותר, ממצא המשקף את העובדה כי ל-DRSP אין כלל מאפיינים אנדרוגיניים בעוד האפקט האנדרוגיני של DSG הינו קטן (22).

גם בהשוואה בין DRSPי(20 ו-30 מק"ג EE) ל-LNG נמצאה השפעה מיטבית של DRSP על פרופיל הליפידים לעומת השפעה שלילית באלו הנוטלות LNG, אם כי רמת ה-TG עלתה יותר בנשים הנוטלות DRSPי(34).

בהשוואה בין גלולת ה-DNG/ E2V לגלולות המכילות LNG נמצא, כי רמת ה-HDL-C עלתה בנשים הנוטלות DNG/ E2V וירדה באלו שנטלו גלולות המכילות LNG. בשתי הגלולות רמת ה-LDL-C ירדה, אך הרמה ירדה יותר באלו שנטלו DNG/ E2V, ללא הבדלים מובהקים ברמת ה-TGי(27).

בהשוואה בין גלולת ה-E2/NOMACלבין אלו המכילות LNG לא נמצא הבדל ברמת הכולסטרול הכללית. בנשים שנטלו E2/NOMAC לא נמצאה השפעה על רמות ה-HDL-C, LDL-C, TG, בעוד אלו שהכילו LNG גרמו לירידה ב-HDL-C ועלייה ברמת LDL-Cע(29).

השפעת הגלולות המשולבות על מטבוליזם הסוכרים:

הגלולות המשולבות גורמות גם לשינוים סב קליניים במטבוליזם הסוכרים עם עליה בעמידות לסוכר ואינסולין, שעלול להגביר את הסיכון לסוכרת סוג 2 ומחלות קרדיו-וסקולאריות (29). קיימות עדויות סותרות באשר להשפעת האסטרוגן בגלולה על מטבוליזם הסוכרים, שכפי הנראה, מושפעת גם מסוג הפרוגסטין ומינונו וכעיקרון ככל שהפרוגסטין אנדרוגיני יותר כך עולה העמידות לאינסולין ולאי סבילות סוכרים (17,29,35,36).

באופן כללי, גלולות המכילות DRSP/ LNG/DSG משפיעות באופן שלילי על הסבילות לסוכר ועמידות לאינסולין, ללא הבדלים מובהקים (37-40).

בעבודה שהשוותה גלולות DNG/ E2V עם אלו המכילות LNG לא נמצאה השפעה שלילית משמעותית של הגלולות על פרופיל הסוכרים (27).

בנשים שנטלו E2/NOMAC פרופיל הסוכרים הושפע משמעותית פחות מאלו שנטלו גלולות המכילות LNGי (29), בהתאמה לכך ש-NOMAC אינו אנדרוגיני (36).

דיון וסיכום:

במשך השנים חלו שינוים ניכרים בהרכב הגלולות במטרה לצמצם השפעות מטבוליות שליליות ולהפחית את הסיכונים, בעיקר להתפתחות VTE. בתחילה נעשה השינוי ע"י הפחתה במינון ה-EE, בהמשך פיתוח פרוגסטינים חדשים, פחות אנדרוגניים ויותר ספציפיים (41-43), ולאחרונה ע"י החלפת המרכיב האסטרוגני הוותיק EE באסטרוגן E2 הטבעי והפחות פוטנטי.

EE הינו משרה פוטנטי של יצור חלבונים בכבד, בעיקר אלו הקשורים במערכת הקרישה, וזאת עקב רמות גבוהות של אסטרוגן חוזר בדם (רמות שנותרות לאחר ה-first pass effect) שהן אלו המשפיעות בעיקר על ייצור החלבונים בכבד. הספיגה הנרחבת של EE והפוטנטיות שלו הוכחה כקשורה בסיכון יתר ל-VTE ובהתאמה למינונו (3,44,45).

בניגוד ל-EE ,ה-E2 שהינו הרבה פחות פוטנטי, מנוטרל ברובו במעבר הראשוני בכבד ולכן הרמות החוזרות לכבד והשפעתן על ייצור חלבונים פרוקואגלנטיים פחותה משמעותית (46).

המרכיב הפרוגסטיני, שהינו בעל מאפיינים אנטיאסטרוגניים ואנדרוגיניים מבטל חלקית את האפקט הפרוקואגולנטי של המרכיב האסטרוגני. ככל שהאפקט חזק יותר, ההשפעה הכללית על מערכת הקרישה פחותה, אם כי, במחיר של השפעה שלילית על מטבוליזם של הליפידים והסוכרים, תוך ביטול האפקט החיובי של האסטרוגן על מדדים אלו.

בכדי לנסות לכמת ולהשוות את ההשפעות ההמוסטטיות והמטבוליות של הגלולות התפתח המושג "אסטרוגניות כוללת" (Total Estrogenicity) של הגלולה. המדד משלב את המינון והפוטנטיות של האסטרוגן עם האפקט האנטיאסטרוגני והאנדרוגני של המרכיב הפרוגסטיני ונותן הערכה למידת האסטרוגניות של הגלולה. מדד זה עולה ביחס ישיר למינון ולפוטנטיות האסטרוגן ויורד ביחס ישיר לפעילות האנטיאסטורגנית והאנדרוגינית של המרכיב הפרוגסטרוני (12). כעיקרון, ככל שהגלולה בעלת “אסטרוגניות כוללת”גבוהה יותר, הסיכון ל-VTE עולה (47).

מדד זה מסביר מדוע בגלולות דור 2 הסיכון ל-VTE נמוך מאלו של גלולות הדור ה-3, בעוד שהסיכון בגלולות הדור-4 הינו הגבוה ביותר. בשקלול שני מרכיבי הגלולה, האסטרוגניות הכוללת של גלולות דור שני הינה הנמוכה ביותר, בעוד שזו של הדור הרביעי הינה הגבוהה ביותר. זאת, מאחר ול-DRSP אין כלל פעילות אנדרוגינית, ולמעשה הןא אינו משפיע על האפקט השלילי של EE על מדדי הסיכון ההמוסטטים המתבטאים בעלייה ב-F1+2+DD+APCR וירידה ברמות ה-PSי(48).

מאחר וה-E2 הינו אסטרוגן הרבה פחות פוטנטי מ-EE, אין צורך בשילוב פרוגסטין אנדרוגיני בכדי לבטל את השפעתו על פקטורי הקרישה. ואכן, האסטרוגניות הכוללת של גלולת ה-E2/NOMAC הינה הנמוכה ביותר וזאת למרות שהמרכיב הפרוגסטיני NOMAC נטול פעילות אנדרוגנית ומינרלוקורטיקואידית משמעותית (22,47-51).

לעובדה זו חשיבות רבה מאחר והפרוגסטינים האנדורגניים, על אף שהם מאזנים במעט את ההשפעת האסטורגן על גורמי הקרישה, מנטרלים את האפקט החיובי שלו על מטבוליזם הליפידים והסוכרים. אכן, בעבודות שהשוו בין גלולות ה-LNG/EE לגלולות ה-E2/NOMAC נמצאו משמעותית פחות שינויים במערכת הקרישה והפיברינוליזה, והשפעה קטנה עד אפסית על מטבוליזם השומנים בנשים שנטלו E2/NOMACי (52).

מבין הגלולות המשולבות החדשות המכילות אסטרוגן טבעי, E2/NOMAC משפיעה משמעותית טוב יותר על המרקרים ההמוסטטים. (טבלה 3).

לשאלה אם האסטרוגניות הכוללת הנמוכה של גלולת ה-E2/NOMAC תתבטא גם בירידה קלינית בשכיחות ה-VTE עדיין אין תשובה קלינית אפידמיולוגית. מאחר ושיעור ה-VTE נמוך יחסית, יש צורך במחקר עם שנות-אישה רבות בכדי להגיע למסקנות בעלות חוזק סטטיסטי. אולם עד לקיומו של מחקר כזה ולמרות ההסתייגויות מכך שאין תמיד מתאם בין מדדי הסיכון ההמוסטטים לביטוי קליני של VTE ,לא ניתן להתעלם מההבדלים בין הגלולות בהשפעה על מדדים אלו (53).

בבואנו להתאים גלולות משולבות עלינו לבצע הערכה של גורמי הסיכון ל-VTE. בנשים עם פרופיל סיכון גבוה יש להימנע ממתן גלולות משולבות, בעוד בנשים עם פרופיל סיכון נמוך מומלץ לרשום את הגלולה בעלת ההשפעה הקטנה ביותר על מערכת הקרישה והמדדים המטבוליים בכדי למנוע חצייה של "סף הקרישה", ובעיקר לנוכח העובדה כי בנשים רבות שפיתחו VTE לא היו גורמי סיכון מולדים או נרכשים ידועים קודם לכן.

להורדת הטבלאות הנלוות למאמר וביבליוגרפיה לחצו כאן

נושאים קשורים:  סקירה,  קרישה,  VTE,  פקקת,  סיכונים,  "סף קרישה",  המלצות קליניות,  גלולות משולבות,  מחקרים,  גלולות למניעת הריון