מאת ד"ר יואל טולדנו, מנהל תחום סוכרת ואנדוקרינולוגיה, חטיבת הרפואה, מאוחדת, מומחה ברפואה פנימית ובאנדוקרינולוגיה, יחידת האם והעובר, המרכז הרפואי רבין, בילינסון
חלפו כבר למעלה מ- 15 שנה מאז למדנו על השפעתו המיטיבה של הורמון ה-1-GLP על איזון משק הסוכר בגוף האדם, הפחתת משקל ואפילו הגנה על המערכת הקרדיו-וסקולרית, המוח והכליה (1). מסתבר שקיים הורמון נוסף של מערכת העיכול, ה-GIPי(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide), עם השפעות חיוביות מאוד גם כן, רק שהוא היה רחוק ממרכז הבמה.
בכתבה שלהלן ננסה לענות על מספר שאלות מרכזיות להבנה של פעילות הורמון זה באדם הבריא ובאדם עם סוכרת.
מהו אותו הורמון ה-GIP ומהי חשיבותו בפיזיולוגיה של האדם? (1,2)
המעי מפריש שני הורמונים, שנקראים אינקרטינים: 1-GLP ו-GIP. הם מופרשים בראש ובראשונה כתגובה למעבר חומרי מזון במעי. זו מערכת ביולוגית טבעית, המסייעת בוויסות הגלוקוז באמצעות השפעה על תאי הביטא והאלפא באיי לנגרהאנס בלבלב. כאשר רמות הגלוקוז בדם עולות לאחר הארוחה, מופרשים שני האינקרטינים. כמו כל הורמון אחר בגוף, גם שני האינקרטינים נקשרים לקולטנים ספציפיים באיברי הגוף, כדי לתווך את פעילותם התוך-תאית. הם פועלים להגביר את שחרור האינסולין מתאי הביטא בלבלב. האינקרטינים עצמם עוברים פירוק על ידי אנזים הנקרא DPP-4 ונמצא ברוב תאי הגוף.
לגבי הפרשת גלוקגון מתאי אלפא, האפקט של האינקרטינים הוא דיכוטומי. בנוכחות היפרגליקמיה, 1-GLP מדכא את הפרשתו. ואילו GIP דווקא מגרה הפרשת גלוקגון, ביחוד ברמות גלוקוז יחסית נמוכות בדם. עלייה ברמת האינסולין מצד אחד, והפחתה של רמת הגלוקגון מצד שני, גורמות לאיזון רמת הסוכר אחרי האוכל.
מהו "האפקט האינקרטיני"? (1,3)
במספר ניסויים קלאסיים בעבר הוכח במתנדבים בריאים, שהעמסת סוכר דרך הפה מגרה הפרשת אינסולין בצורה משמעותית יותר לעומת עירוי גלוקוז תוך-ורידי. כל זאת, תחת שמירה של אותם ריכוזי גלוקוז בדם בשתי הקבוצות. ההבדל במידת הפרשת האינסולין כתגובה לעירוי גלוקוז תוך- ורידי לעומת העמסת סוכר דרך הפה קרוי "האפקט האינקרטיני". יתרה מזאת, רוב הגירוי להפרשת האינסולין אחרי ארוחה נגרם הודות להורמונים האינקרטינים. מסתבר, שהאפקט הזה באנשים עם סוכרת מסוג 2 הוא מופחת, ולכן נצפית עליית סוכר לאחר האוכל. כמו כן, השפעתם של האינקרטינים היא פחותה באנשים עם סוכרת לעומת היעדר סוכרת.
בכל מקרה, חשוב מאוד להדגיש ש"האפקט האינקרטיני" תלוי ברמות הגלוקוז בדם. דהיינו, כאשר רמות הגלוקוז גבוהות, "האפקט האינקרטיני" יהיה גדול יותר. אולם, כאשר רמות הסוכר בדם מתקרבות לנורמה, אין הפרשת אינסולין גבוהה, ולכן לא צפוי להתפתח מצב של היפוגליקמיה.
אילו מההורמונים תורם יותר לאפקט האינקרטיני: 1-GLP או GIP?י(4)
התשובה עשוייה להפתיע רבים. GIP הוא ההורמון, שאחראי לרוב "האפקט האינקרטיני" באדם הבריא, עד שני שליש מהאפקט! כך שהוא תורם יותר להפרשת אינסולין מאשר 1-GLP.
אז כיצד GIP תורם לאיזון רמות גלוקוז בדם? (5-10)
כאמור, הוא מגביר הפרשת אינסולין מתאי ביטא בלבלב, כתלות ברמות גלוקוז בדם, כפי שהוסבר למעלה. בנוסף, קיימות מספר עדויות ראשוניות, שהוא משפר את הרגישות לאינסולין בגוף.
מעבר לאיזון הסוכר, האם ל-GIP יש גם תפקיד במשק השומנים בגוף? (7,11)
לרקמת השומן תפקיד חשוב בקליטה ובשחרור של שומנים לזרם הדם. באנשים עם סוכרת מסוג 2 קיימת גם בעיה קשה של שקיעת שומן אקטופית באיברים שונים בגוף, כולל כבד, שריר ולבלב.
להלן מספר תפקידים של GIP על רמות השומנים בדם ומסת השומן לפי מספר מחקרים פרה-קליניים:
א) הוא מפחית רמות טריגליצרידים בדם: GIP מגביר את הקליטה של טריגליצרידים מהמזון וחומצות שומן חופשיות לתוך רקמת השומן. עם זאת, חשוב להדגיש שפעילות זו של GIP אינה גורמת לעלייה במסת השומן בגוף.
ב) בצורה כזו GIP עשוי לתרום לעלייה ברגישות לאינסולין, אפילו בלי קשר לירידה במשקל. ואכן, הוא מגביר קליטת גלוקוז לתאי שומן (8,12-13).
ג) GIP מגרה פעילות של האנזים lipase Lipoprotein ,LPL, אשר מפרק את הטריגליצרידים ברקמת שומן לחומצות שומן חופשיות (14).
ד) מגביר את זרימת הדם בתוך רקמת השומן (15).
ה) הוא משנה הפרשת ציטוקינים ואדיפוקינים מרקמת השומן. מצד אחד הוא מעלה הפרשת אדיפונקטין, ומצד שני הוא מפחית הפרשת TNFalpha,יIFNgamma ו-IL1-betaי(16).
האם ל-GIP השפעה על משקל הגוף?
קיימים מספר רמזים לכך ש-GIP עשוי לתרום להפחתת משקל במחקרים פרה-קליניים:
א) נמצאו קולטנים ל-GIP במרכזי הרעב והשובע במוח (17).
ב) הקישור של הורמון זה לאותם קולטנים הפחית צריכה קלורית, בדומה ל-GLP-1י(18-19).
ג) בעכברים, ביטוי יתר של הגן ל-GIP הוביל להפחתת משקל בתנאים של תזונה עתירת שומן (9).
לבסוף, מה הדומה לשני ההורמונים GLP-1 ו-GIP?י(5,7,9,12,16,18,20)
א) גירוי של הפרשת אינסולין מתאי ביטא בלבלב.
ב) הפחתה ברמות הסוכר בדם.
ג) הפחתה בצריכה הקלורית.
ד) הפחתה במשקל הגוף.
מאידך, מה המיוחד באינקרטין GIP לעומת GLP-1?י(5,7,9,12,16,18,20)
א) השפעה מגוונת על רקמת השומן התת עורית, כולל עלייה ברגישות לאינסולין, הגברה של זרימת הדם, עלייה באגירת שומני דם ואחסון ברקמת השומן והפחתה בתאי מערכת חיסון פרו-אינפלמטוריים.
ב) הפחתה ברמת הטריגליצרידים.
ג) גירוי של הפרשת גלוקגון מתאי אלפא בלבלב, בניגוד ל-GLP-1.
ד) הפחתה של בחילות; בניגוד ל-GLP-1, שמגביר תופעה זו.
ה) אין השפעה על השובע; בניגוד ל-GLP-1, שמעלה תחושת שובע.
ו) אין דיכוי של התרוקנות הקיבה; בניגוד ל-GLP-1, שמאופיין בהשפעה מעכבת.
לסיכום, בכתבה זו למדנו על האינקרטין GIP. למרות שלל היתרונות הפיזיולוגיים שלו, הוא אכן הורמון מערכת העיכול "הנשכח" ביחס לל-GLP-1, שמוכר לנו היטב. בייחוד ראוי לציין, ש-GIP תורם לחלק הארי של "האפקט האינקרטיני", משפר את משק הליפידים והרגישות לאינסולין ברקמת השומן, ועשוי אף לתרום להפחתת משקל בתיווך קולטנים במרכזי הרעב והשובע במוח.
בחסות חברת אלי לילי 
PP-LD-IL-0099
References:
1. Nauck MA, Meier JJ. Diabetes Obes Metab. 2018;20(Suppl1):5-21
2. Nauck MA, Meier JJ. Diabetes. 2019;68(5):897-900
3. Nauck MA, et al. Regul Pept. 2004;122(3):209-217
4. Gasbjerg LS, et al. Peptides. 2020;125: 170183
5. Seino Y, et al. J Diabetes Invest. 2010;1(1-2):8-23. doi:10.1111/j.2040-1124.2010.00022.x.
6. Gasbjerg LS, et al. Diabetes. 2019;68(5):906-917
7. Nauck MA, Meier JJ. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(6):525-536. doi:10.1016/S2213-
8587(15)00482-9
8. Mohammad S, et al. J Biol Chem. 2011;286(50):43062-43070.
doi:10.1074/jbc.M111.289009
9. Kim SJ, et al. PLoS One. 2012;7(7):e40156. doi:10.1371/journal.pone.004015
10. Finan B, et al. Trends Mol Med. 2016;22(5):359-376. doi:10.1016/j.molmed.2016.03.005
11. DeFronzo RA. Diabetologia. 2010;53(7):1270-1287.
12. Finan B, et al. Trends Mol Med. 2016;22(5):359-376
13. Starich GH, et al. Am J Physiol. 1985;249:E603-E607
14. Kim S-J, et al. J Lipid Res. 2010;51:3145-3157.
15. Asmar M, et al. Endocrine Connections. 2019;8:806-813
16. Varol C, et al. J Immunol. 2014;193(8):4002-4009.
17. Nauck M, et al. Diabetes, Obesity & Metabolism. 2021;23(Suppl 3): 5–29.
18. Adriaenssens AE, et al. Cell Metab. 2019;30(5):987-996.e6.
19. Adriaenssens AE, et al. Peptides. 2020;125:170194
20. Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.
doi:10.1053/j.gastro.2007.03.054. PMID: 17498508
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות